中新经纬1月25日电 (王玉玲)CAR-T风波又起。近日，美国食品药品监督管理局(下称FDA)要求CAR-T企业更新产品标签，将T细胞恶性肿瘤风险纳入几款产品标签的黑框警告部分。

　　公开资料显示，上述黑框警告是处方药的说明书上写明的一种对药物不良反应的警告标志，代表该药物具有引起严重的，甚至危及生命的不良反应的重大风险。

　　CAR-T企业收到通告信

　　公开资料显示，美国上市的BCMA定向和CD19定向转基因自体CAR-T细胞免疫疗法共有六款，包括百时美施贵宝(BMS)的Abecma和Breyanzi、传奇生物与强生合作的Carvykti、诺华的Kymriah、吉利德的Tecartus和Yescarta。

　　这些产品分别被批准用于治疗多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤和其他血癌。本次FDA向百时美施贵宝、传奇生物、诺华、吉利德悉数发布了通知信。

　　FDA向BMS发布的通知信显示，自Abecma于2021年3月26日获批以来，FDA已经意识到在使用BCMA定向和CD19定向转基因自体CAR-T细胞免疫疗法后，存在T细胞恶性肿瘤的风险，严重后果包括住院和死亡。

　　FDA表示，这些信息属于《联邦食品、药品和化妆品法案》定义的“新的安全性信息”，要求BMS在处方说明书上标注黑框警告，加入一段文字，说明“使用BCMA-和CD19-基因改造自体T细胞免疫疗法治疗后，可能会发生T细胞恶性肿瘤”，在药物标签中的“警告和注意事项”部分中的“继发性恶性肿瘤”项目也需要使用相同的语言。

　　除了BMS，其他几家CAR-T企业也收到了更新药品说明书的要求，内容与BMS类似。

　　FDA表示，现在FDA已确定T细胞恶性肿瘤安全信号“应包含在所有BCMA和CD19导向的转基因自体T细胞免疫疗法的标签中”。FDA要求企业在函件发出之日起30日内根据上述指示提交一份补充文件，对已批准的标签进行修改或通知FDA认为没有必要更改标签，并提交详细说明理由的反驳声明。

　　此前已开启调查

　　2023年11月，FDA宣布调查靶向BCMA或靶向CD19的自体CAR-T产品存在的引发T细胞恶性肿瘤的严重风险。FDA表示，调查源于其收到关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤(包括嵌合抗原受体CAR阳性淋巴瘤)的报告，报告不良事件数据源来自在研临床和/或上市后随访。

　　对于本次多家CAR-T企业被要求黑框警告的影响，据学术期刊nature medicine近日刊发的一篇文章，著名癌症免疫治疗专家、宾夕法尼亚大学教授布鲁斯·莱文等人撰文称，应该对CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤的报告进行调查，但后续研究的现有数据表明，与其他癌症治疗相比，其风险较低。

　　据 NEJM(学术期刊《新英格兰医学杂志》)医学前沿，FDA生物制品评价与研究中心主任Peter Marks及高级官员Nicole Verdun近日在NEJM发文称，自2017年首个此类制品获批以来，CAR-T细胞疗法已成为复发或难治性血液系统恶性肿瘤的重要治疗手段。尽管复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者接受CAR-T细胞治疗后继发性T细胞癌症似乎是相对罕见的不良事件，但负责治疗接受CAR-T细胞患者的临床医师有必要报告所有新发癌症。建议接受这些制品治疗的患者和临床试验参与者终生接受针对新发癌症的监测。

　　诺华25日回应中新经纬称，为了患者利益，诺华公司将与FDA合作，适当更新Kymriah处方信息。迄今为止，诺华尚未发现足够的证据支持Kymriah与继发性T细胞恶性肿瘤之间的因果关系，并对Kymriah有利的获益/风险比充满信心。

　　近期，传奇生物刚更新了Carvykti标签。传奇生物母公司金斯瑞生物2023年12月公告称，传奇生物获FDA批准产品西达基奥仑赛(产品名，商品名为Carvykti)在美国处方信息的方框警告中添加了“在Carvykti治疗后发生继发性血液系统恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)”的警告信息。

　　对于这一则黑框警告的影响，中新经纬致电传奇生物，传奇生物工作人员表示，在2023美国血液年会(ASH)期间，已经与KOL(关键意见领袖)以及临床医生们进行了交流。考虑到复发或难治性多发性骨髓瘤患者中MDS/AML的既定风险，罕见出现的T细胞恶性肿瘤发生事件，以及Carvykti能够为患者带来的获益，不认为此次标签更新会影响Carvykti的市场销售和放量。

　　对于本次收到FDA通知要求进行标签更新的信件对于Carvykti的销售影响，传奇生物表示，此次FDA已要求目前已在美国获批上市的CAR-T产品对T细胞恶性肿瘤发生事件进行相同的标签更新。由于FDA要求每家公司使用相同的规则更新，因此目前不认为对Carvykti有什么影响。

　　最后，中新经纬注意到，西达基奥仑赛于2023年1月被中国国家药监局药品审评中心(CDE)纳入优先审评。本次黑框警告风波对于产品在中国的审批上市会否有影响？

　　传奇生物表示，西达基奥仑赛已积累了充足的临床有效性和安全性数据来支持产品提交上市申请，对西达基奥仑赛的临床研究结果充满信心，并且会和国家监管机构保持密切沟通，以推进产品审评审批工作的开展。

　　CAR-T销量快速增长

　　CAR-T一直以贵闻名。在美国市场上，Abecma每剂41.95万美元、Breyanzi每剂41.03万美元……几款产品售价均超过两百万元。但几款在美国上市的CAR-T产品全球销售势头较为强劲。

　　据米内网全球新药研发库，2023年上半年，FDA已批准的6款CAR-T产品合计销售额达到18.19亿美元，较2022年同期的11.68亿美元增长明显。在2023年上半年，吉利德的Yescarta销售业绩最高，达到7.39亿美元，同比增长46%。百时美施贵宝的Breyanzi销售额为1.71亿美元，同比增长106%，Abecma销售额为2.79亿美元，同比增长78.8%。

　　1月23日，金斯瑞生物宣布，传奇生物产品Carvykti2023年第四季度销售额约1.59亿美元。销售额系基于合作伙伴杨森向传奇生物提供的资料，传奇生物未独立核实该销售数字的准确性。根据此前公告，Carvykti前三季度销售额3.41亿美元。以此计算，Carvykti全年销售额突破5亿美元。

　　根据位于加拿大/印度的咨询、联合市场研究公司Precedence Research2023年10月发布的报告，2022年全球细胞治疗市场价值为120亿美元，预计到2032年将达到837.8亿美元，在2023年至2032年的预测期间将以21.50%的复合年增长率增长。

　　对于细胞疗法市场的促进和阻碍因素，Precedence Research表示，第一，全球细胞疗法市场的增长得益于慢性疾病和感染病例的增加。此外，糖尿病病例的增加也促进了市场的增长。第二，推动全球细胞疗法市场扩张的关键因素之一是创新和最新技术的采用。目前，全球有900多家公司在研究先进疗法，约有1000项细胞或基因疗法临床研究正在进行，细胞疗法市场的批准数量可能会激增。

　　不过，Precedence Research称，细胞疗法的高成本是扩大全球细胞疗法市场的主要挑战。此外，缺乏熟练的专业人员也限制了细胞治疗市场的增长。

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责任编辑：李中元 常涛