基因疗法有望根治遗传性耳聋？

1月25日，全球医学顶刊《柳叶刀》发表了一篇由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（下称上海市五官科医院）团队领衔且题为《AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究》（AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial）的研究长文。

业内人士告诉第一财经，该研究属于全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究，其意义在于证明了AAV1-hOTOF在OTOF基因突变所致耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，或将推进其他致聋基因药物的研发和临床应用。

数据显示，全球先天性耳聋患者约有2600万，其中60%与遗传因素相关，常染色体隐性遗传性耳聋9（autosomal recessive deafness 9，DFNB9）由OTOF基因突变导致，占遗传性耳聋的2%至8%，这类患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。临床上尚无治疗遗传性耳聋的药物。

AAV1-hOTOF基因治疗，是一种针对常染色体隐性遗传性耳聋9患者的创新型疗法。那么，究竟OTOF基因突变致聋的患者占比多少？上述研究中，AAV1-hOTOF基因治疗方案如何实施，结果如何？

“目前，全球已知致聋基因有150多个，OTOF是常见基因之一，尤其是在我国婴幼儿听神经病人群中，发病率高达41%左右；OTOF也正是我们此次临床试验的基因治疗靶点。”该项研究主导人员、上海市五官科医院主任医师舒易来教授在接受第一财经采访时表示。

根据研究方案，该单中心临床试验中，入选标准为患重度听力损失至全聋，并且OTOF两个等位基因均携带突变（年龄为1至18岁），排除标准为双侧人工耳蜗植入，或体内针对AAV1的中和抗体滴度>1:2000的患者。研究者经外耳道入路通过圆窗向受试者耳蜗内单次注射AAV1-hOTOF，将治疗后6周评估剂量限制性毒性作为主要结果，次要结果为有效性和其他安全性。最终，425名受试者被筛选，6名受试者被招募入组并接受AAV1-hOTOF基因治疗。

该研究结果显示，在26周的随访时间内，6位受试者均未出现剂量依赖毒性反应，AAV1-hOTOF基因治疗在随访期间展示了良好的安全性和耐受性；同时，5位受试者在接受治疗后听觉功能恢复，并且效果随着时间的增加而更明显。

（图：AAV1-hOTOF基因治疗前后的受试者听力）

事实上，上述研究也被业内称为是全球第一项双AAV（腺相关病毒，adeno-associated virus）载体的人体试验。由于OTOF基因超出了单个AAV的装载容量，为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由2个AAV载体携带OTOF基因编码序列，在OTOF耳聋动物模型中表达具有正常功能的人源OTOF蛋白，显著改善了听力。

对于研究方案的安全性，舒易来教授为记者解释，腺相关病毒载体即AAV载体目前是基因治疗领域最常用的载体之一，且已经有多款AAV基因治疗药物上市。

“为尽可能避免AAV相关的风险，考虑到安全性，研究采取多种措施，包括：一方面，在血清型选择上，筛选并采用已经上市药物使用的AAV1载体，其已经在人体进行安全性验证；另一方面，采用内耳局部给药，并在临床前就进行了剂量效应探索，给药量只有30或50微升。此外，入组患者筛选上，将AAV1中和抗体浓度作为排除标准之一。而在治疗中及治疗后，我们会对AAV相关风险进行系统监控以及准备充分的预案。”舒易来教授说。

“这是一项非常‘聪明’的研究。”复旦大学上海医学院副院长朱同玉评价。

朱同玉院长向记者解释，一方面，此次研究选择的靶点非常“聪明”且关键，这在于研究所采用的基因疗法局部应用在了耳蜗内（神经递质较为集中且定点较为容易）而不是全身。另一方面，基因疗法所采用的“双载体“给药是很好的办法，多载体药物递送系统将是未来的趋势。

该基因疗法何时能够惠及患者？舒易来教授告诉记者，目前，团队正和具有丰富经验的基因治疗公司进行沟通，进一步优化系统进行转化，推动相关药物落地，“我们临床和研发的科研团队，会主要参与到临床前药物的研发、后续临床试验开展中去，尽快将药物推进至IND（新药临床研究审批，Investigational New Drug）申报，进行推广。”