“这项工作拓展了利用光酶催化实现不对称转化的反应类型，并为开发光酶催化非天然反应提供了一种新思路。两位审稿人都认为这是光酶催化领域的一次重大突破。”目前正在美国康奈尔大学从事博士后研究的孙尚政表示。

图 | 孙尚政（来源：孙尚政）

这项成果的内涵在于：手性杂环化合物广泛存在于药物分子和生物活性分子中，而本次研究为合成手性杂环化合物提供了一种新策略。

举例来说，假如我们利用商品化 8-氨基喹啉作为起始原料，通过 N-烷基化、光酶催化的脱羧烷基化这两步反应，即可实现抗人巨细胞病毒化合物的高效不对称合成。

此前文献和专利中的方法普遍需要 7 步，而本次发展的光酶协调催化策略，不仅简化了合成路线，同时更加绿色、更加经济。

（来源：Nature Catalysis）

据了解，高效、精准地构筑手性分子，对于生命科学、材料科学和药物化学具有重要意义，也是合成化学的前沿研究方向之一。

历经一个多世纪的探索和发展，手性物质合成已经进入崭新的发展阶段，激励着有机化学家朝着难度更高的化学问题发起挑战。其中，高活性自由基中间体的立体选择性转化，正是亟需解决的难题之一。

凭借酶活性口袋独特的空间结构，自由基中间体可以降低反应活化能，从而对反应过程进行调控，进而可以在温和条件之下，让自由基中间体的选择性（立体、化学、区域选择性）等发生转化。

同时，对于自由基中间体的蛋白骨架来说，可以通过基因编辑进行修饰改造，从而更有利于反应活性和选择性的优化。

此前，美国康奈尔大学团队和美国伊利诺伊大学团队，基于黄素依赖烯烃还原酶和烟酰胺依赖酮还原酶，通过可见光协同催化的手段，实现了一系列高活性自由基中间体的不对称转化。

然而，此类反应都需要采用亲电自由基前体，并通过单电子还原机制来生成自由基，而且大多依赖于酶与底物生成电子给体-受体复合物的反应，这就导致底物范围比较受限。

据了解，利用氧化机理可以生成自由基，从而能够极大地丰富自由基前体的官能团类别（比如胺和羧酸）等。但是，由于通过氧化氨基酸侧链，可以猝灭黄素的激发态，导致这种催化反应面临着一定挑战。

（来源：Nature Catalysis）

“为何不尝试外加光催化剂？”

而在本次研究之中，孙尚政和所在团队向黄素依赖性烯还原酶中添加外源性

Ru(bpy)32+辅助因子，借此实现了氨基酸底物与乙烯基吡啶发生氧化还原中性脱羧偶联反应，这一反应具有优异的化学选择性和对映选择性，且具有良好的官能团兼容性。

此外，课题组还发现立体互补酶可以获得产物的两种对映体。机理研究表明：Ru(bpy)32+与蛋白质的结合，有助于将自由基的形成和终止，定位到酶的活性位点。

最初，该团队设想直接利用激发态的黄素，来氧化氨基酸类型的底物，从而生成自由基物种。

然而，蛋白骨架的氨基酸侧链例如酪氨酸、色氨酸或半胱氨酸，同样可能被氧化，从而导致催化剂萃灭以及蛋白失活。

于是，他们调整了思路：即通过基因突变将蛋白骨架中易被氧化的氨基酸序列突变掉，这样不仅可以延长黄素的激发态寿命，同时可以达到提高反应活性和立体选择性的目的。

孙尚政说：“实验证明我们的设想是可行的，很快我就拿到了不错的结果。但在反应优化过程中，遇到了很多问题以至于课题被迫停滞。”

不过在这期间他也一直在寻求解决办法。考虑到其所在实验室在自由基的不对称转化上，已经积累了非常成熟的经验。

特别针对此类酶在手性控制上的机理研究已经十分透彻，因此只需解决如何氧化脱羧生成自由基的问题，即可继续推进本次研究。

“于是我就想为何不尝试外加光催化剂来解决此问题呢？最初有这个想法的时候，我一直无法说服自己，感觉这样会让课题的 novelty 不够，可能发不了顶刊。”孙尚政说。

后来他与当时的同事博士（现西湖大学化学系教授）讨论时，对方立即打消了他的疑虑。后者表示：“这个方向也是我们课题组一直想做的，其实是更有意义的，因为这个策略有可能让反应更 general，从而克服酶催化反应底物局限的问题。”

果不其然，这一策略的确能够解开这一问题。接着，孙尚政继续开展反应优化、底物拓展、以及反应机理研究等。

此外，由于孙尚政此前主要学习过渡金属催化，对于酶催化可谓是零基础。从基础的蛋白表达纯化到设计引物、生物学的聚合酶链反应（PCR，Polymerase Chain Reaction）、基因突变等都要从头学起。

“在这里也要感谢几位同事，特别是博士和博士（现中国医学科学院医药生物技术研究所研究员）的热心帮助和鼓励。”其表示。

投稿一波三折，导师也曾自我怀疑

事实上，投稿阶段也是一波三折。“首先被我的导师 信心满满地投到 Science，三周之后 Science 编辑部表示稿件被退回。再投 Nature，等了将近一个月依然被拒。但是 Nature 编辑建议转投 Nature Chemistry。”孙尚政说。

考虑到 Nature Chemistry 的审稿流程一般更长，而孙尚政又亟需发表这份论文来为找工作做准备。为了尽快见刊，他和导师想过把论文投到 JACS。

“其实不仅仅是因为我需要这篇论文来找工作，还有连续被拒稿的失落、以及投稿等待中的焦虑。之前发表过很多论文，也从未有过这种焦虑，或许是因为对于这份研究我倾注了太多精力，也太渴望得到认可。 的情绪也很低落，甚至对自己的科研判断产生怀疑。”孙尚政说。

好在他们没有仓促投稿，冷静一个周末之后， 告诉孙尚政：“我们可以试一试 Nature Catalysis, 这个杂志比 Nature Chemistry 快一些，或许对你找工作有帮助。”

随后的转投非常顺利，很快他们就收到来审稿人的正面评审意见。“从研究开题到论文见刊历时两年，有压力，有沮丧，也有喜悦！”孙尚政表示。

最终，相关论文以《使用协同光酶催化的对映选择性脱羧烷基化》（）为题发在 Nature Catalysis（IF 37.8）。

孙尚政是第一作者，美国康奈尔大学教授托德·海斯特（）（现为美国普林斯顿大学教授）担任通讯作者 [1]。

图 | 相关论文（来源：Nature Catalysis）

和投稿过程同样曲折的，还有孙尚政的学习经历，但他同时也是幸运的。总体来看，其学习经历跨越中国、西班牙和美国三个国家。

其本科和硕士分别毕业于山东中医药大学和上海大学。硕士期间，他曾在中科院上海有机化学研究所学习，期间从事廉价过渡金属催化的碳氢键活化反应研究。

硕士毕业之后，他来到西班牙加泰罗尼亚化学研究所读博，期间主要研究催化烯烃区域选择性和立体选择性的官能团化反应，并曾成功将化石原料转化为高附加值的有机化学品。

硕博期间他一共发表论文 20 篇。其中以第一作者和共同一作身份在 JACS 发表 3 篇论文、在 Angew. Chem. Int. Ed. 发表 4 篇论文。期间也曾获得国家优秀自费留学生奖学金、礼来博士生奖学金、西班牙政府博士研究生奖学金等奖励。

2021 年，他来到美国康奈尔大学从事博士后工作，期间主要研究如何开发新颖的光酶协同催化体系，以及如何实现自由基中间体的立体选择性转化。目前，他仍在康奈尔大学做博后，也正在积极寻求回国工作的机会。

参考资料：

1.Sun, SZ., Nicholls, B.T., Bain, D.et al. Enantioselective decarboxylative alkylation using synergistic photoenzymatic catalysis. Nat Catal (2023). https://doi.org/10.1038/s41929-023-01065-5

排版：Euodia

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