文｜胡香赟

编辑｜海若镜

2024年，细胞疗法的昂贵已经不再是新鲜的话题。所有人都在想如何让细胞疗法变得更便宜、更通用，比如探索创新支付方式、拓展CAR-T适应症等等。相较于这些来自外部的“治标”方式，在技术上做革新可能是更有效的“治本”解法。

树突状细胞（Dendritic cells，下称“DC细胞”）就是技术革新的方向之一，其广泛分布于各组织、器官，是人体内功能最强的抗原呈递细胞，大众了解的T细胞、NK细胞等能发挥作用主要依赖于它。

在翊博生物集团联合创始人程铧看来，这种从“免疫系统最核心”上起步的思路，能够解决更多适应症开发的难题，比如CAR-T迟迟难以攻克的实体瘤。理论上也意味着更大的市场空间。

但常规DC细胞方法存在技术复杂度高，制备成本高，难以标准化制备等痛点，DC疫苗仍然未成为现今行业热点。

北京翊博生物集团有限公司（下称“翊博生物”）就是在这一背景下成立的，专注于开发工程化DC细胞免疫治疗技术，搭建了人类DC细胞资源库。中国科学院院士、国际欧亚院士陈润生任公司首席科学家。

2023年末，翊博生物曾完成一项亿元级融资。

DC细胞的应用难点

从诺贝尔奖得主拉尔夫·斯坦曼提出“树突状细胞”概念算起，DC细胞的发现已经过去将近半个世纪。直到2000年左右，随着分子生物学、细胞生物学的成熟，针对它的“规模化研究”才终于开始，并逐渐成为现有治疗性肿瘤疫苗开发中的重要类别。

但人体血液中的DC细胞数量非常稀少，仅占白细胞比例的1%左右。要推动相关产品的开发，DC细胞的来源和数量，成为必须要攻克的首要难点。

来源是第一大难题。据程铧介绍，由于原代DC细胞数量稀少，达不到临床级别的应用需求，所以领域内常将由单核细胞诱导制备的、具有类似DC细胞功能的产品用于临床，即MoDC细胞。但MoDC细胞并不是“真的DC细胞”，而是“干细胞来源的、被优化成一个类似于DC的细胞”。其功能与真正的DC细胞功能存在差异。

这也成为此类细胞在临床上应用多年，但疗效一直受到质疑的原因之一。

其次是DC细胞的活性，这包括DC细胞摄取、负载或者递呈抗原的能力，以及DC细胞向淋巴结回流的能力等。目前来看，MoDC细胞的活性还有待证实。并且，不同个体来源的，甚至同一个体原来的不同批次的MoDC细胞活性，也都是不确定的。

此外，DC细胞类产品的作用发挥，对其所处的系统要求较高。“DC肿瘤疫苗不是自己‘动手’，而是引导T细胞等去杀死肿瘤，所以DC细胞疫苗发挥作用的前提，是患者的免疫系统未遭破坏。而目前参与临床试验或应用细胞治疗产品的患者，基本都是标准治疗失败、无药可治的状态，他们的免疫系统功能非常低下，进而影响了DC细胞疫苗的作用。”程铧表示。这意味着选择临床试验的切入点，也是一个问题。

工程化DC细胞技术，打开免疫技术升级开关

在实际的产品开发中，许多人并未着力到上述来自于“方法学”上的制约，而是将其归咎为抗原的问题，忽略了“一个高质量的DC细胞是有能力主动摄取肿瘤或病毒抗原的”。

这样的思路就导致MoDC细胞疫苗在经历了过往成百上千的临床试验后，收获的评价不过是DC细胞产品安全性很好，但“疗效一般”。

自创立起，翊博生物就将研发重点放在了提高DC细胞制备的质量上。公司自主研发的工程化树突状细胞扩增技术（CelArts-DC），能够通过选择性地扩增外周血中的原代DC亚群，突破MoDC细胞在数量、活性上的难题，同时还可以进行创新性工程化改造，进而开发出更具前景的工程化DC细胞疫苗产品及其它相关产品。

人源的工程化DC细胞，是进行免疫相关基础研究和应用研究的重要工具。比如T细胞及NK细胞制备、抗原递呈研究、免疫微环境研究、新抗原筛选验证、TCR克隆发现、特异性T细胞富集、DC细胞外泌体递送系统开发等，都可以建立在工程化DC细胞的研究之上。

CAR-T疗法的改进是一个最直观的例子。关于CAR-T疗法，大众已经熟知这是一个把合适的T细胞从人体取出、编辑又输回的过程。目前获批上市的CAR-T疗法中用到的“T细胞”其实是αβT细胞亚群，在T细胞中总量中占比近95%。

因为天然的αβT细胞亚群发挥作用依赖于主要组织相容性复合物（MHC），当不属于自己的αβT细胞进入体内，不仅不会发挥正常的作用，还会导致严重的排异反应。正因如此，目前已经上市获批的都是自体的CAR-T产品。异体通用的CAR-T细胞产品还处于研究阶段。所以，在MHC的限制下，想用αβT细胞“创造奇迹”，还有挺多难关要闯。

于是，科学家尝试转向T细胞中余下5%的γδT细胞：不受MHC限制、能够直接识别并结合抗原的特点，使其更有望达成“异体通用”的目标。

相对应的，如何扩增数量稀少的γδT细胞也成为难题。当前，行业虽已经具备一些成熟方法，只不过在扩增效率或纯度上多少都存在些缺陷。

DC细胞作为诸多细胞背后最核心的“操盘手”，能够驱动得了αβT细胞，自然也就具备了制备γδT细胞的性能。这一过程中，翊博生物“工程化DC细胞”技术的优势就在于，通过稳定、批量地制备DC细胞，来带动质量更高的γδT细胞的批量生产。

药、数据库和CRDMO，创业公司需要“多条腿”走路

当一个细胞在技术上达成被开发为一种“相对通用”的细胞疗法的可能时，还需要具备什么条件才能更快落地？这就引出了翊博生物当前除药物开发之外的另一条业务线：人类DC细胞资源库。

它的应用与现有的免疫细胞有着很大不同。从技术层面来讲，市面上已有的CAR-T，NK，TIL，TCR-T等疗法可通过直接杀伤癌细胞来发挥抗癌疗效。但不能激发人体内的自身免疫力，也就是“治标不治本”。这种情况下，如果无法百分之百清除体内癌细胞，癌症就会复发。

与之相比，“DC细胞通过诱导自身免疫系统发挥抗肿瘤的作用，是一个主动免疫的过程”。程铧补充道，当DC细胞被开发做一个相对通用的产品，在完成更高匹配度的配型后，它能够给患者带来更明显的利好。

这是建造人类DC细胞资源库的一大原因。

“类似于大众熟知的中华骨髓库，其作用相当于汇集更多信息后，寻求得到比直系亲属更高匹配度的配型。DC细胞资源库就是参照了这样一种模式。当细胞的大数据被搭建起来，并完成标准化制备之后，癌症患者再来时，就不再需要他的DC细胞，而是通过抽取血液进行分析、配对，找到同类型的健康DC直接用，治疗时间将被大大缩短。”

具体到实际的应用和商业化场景，翊博生物方面表示，除提供治疗资源外，DC细胞资源库还能够为当前的CAR-T、TCR、TIL细胞等技术优化提供支持，或与各药企联合开展DC细胞资源库下游技术开发等。

这样的布局除技术上的考虑之外，也是基于公司处在相对早期阶段，希望“从更多层面拓展业务、提高自身造血能力”的决定。程铧介绍，细胞治疗产品，DC细胞资源库和CRO、CDMO科研服务三个板块构成了集团公司的整体业务线。

“比如做药，对于小公司来说，只要数据足够硬，其实也可以在IIT阶段授权出去，提供一定现金流支撑其他项目开发；而科研服务上，则瞄准差异化优势，比如通过我们的DC细胞技术搭建肿瘤新抗原筛选平台，或者借助DC外泌体技术与更多药企开展药物递送上的合作等。”

据了解，目前，翊博生物的DC细胞管线已进入研究者发起临床试验（IIT）阶段，主要用于晚期实体瘤治疗；对外合作方面，2023年，翊博生物相继与中国医学科学院肿瘤医院、深圳市第三人民医院、安阳市肿瘤医院等医疗机构签署合作协议，推进相关产品开发。