骨骼是癌症早期转移最常见的部位之一，也是癌细胞恶化的"温床"。为什么癌细胞偏偏先找坚硬的骨头下手？浙江大学医学院附属邵逸夫医院范顺武、林贤丰团队的最新研究发现：癌细胞是冲着破骨细胞来的——人体中唯一具有泌酸溶骨功能的细胞。通过贴身"投喂"，癌细胞会"催熟"破骨前体细胞，并使之融合成体积更大、破坏力更强的肿瘤偶联破骨细胞，它就像一台疯狂的"破冰机"，在坚硬的骨头上开辟宜居地带。

基于这一发现，研究团队提出新颖的骨转移"熔断"策略：在骨骼表面布放纳米级的"反破骨地雷"，一旦癌细胞与破骨细胞偶联起来，"地雷"就会即刻触发，物理性杀伤肿瘤偶联破骨细胞，将骨转移遏制于"摇篮"之中。3月18日，相关论文"靶向初始肿瘤-破骨时空互作以预防肿瘤骨转移"在NatureNanotechnology《自然-纳米技术》发表。

石头何以变"温床"？

肿瘤转移是癌症发展过程中最为凶险的一环。一部分癌细胞会进入血液，随血液循环全身"游走"，然后，在远离原发灶的部位"定居"下来。临床统计显示，骨骼是癌症最早发生的部位之一；癌细胞还常以骨骼为"跳板"，二次扩散到肝、肺、脑等其他脏器。令人困惑的是，坚硬骨骼组织中大量钙盐组成了坚固的"铜墙铁壁"，显然会大大妨碍癌细胞的增殖和生长。但事实上，由于骨髓中含有丰富的细胞生长因子，相对于其他部位的转移，骨转移灶的发展速度反而更快。这让范顺武非常疑惑：既然"软化"骨基质是肿瘤转移的前提条件，癌细胞是怎么"啃"下硬骨头的呢？"癌细胞要扩散到骨头，就像要在石头上种花。"范顺武认为，找到其中的答案，就有可能找出早期预防骨转移的方法。

在一次观察转移灶的切片时，博士生顾辰辉注意到转移灶周围环绕了许多破骨细胞。虽说这一幕作为经典现象早已被前人所观察，但研究团队认为，以往的研究还不能完全解释如此近距离、高密度的原因。"癌细胞和破骨细胞贴得这么近，是在做什么呢？"这个关键问题把他们引向了一个全新发现。

贴身"投喂"破骨细胞

破骨细胞是人体中唯一具有泌酸溶骨功能的细胞，它们平时以"预备役"状态待在骨组织中，在一定条件下，它们能被激发并"合体"成巨大的多核成熟破骨细胞。少量成熟的破骨细胞负责吸收骨质，然后由成骨细胞分泌钙盐重新生成骨质，从而维持一定的骨更新水平。

研究团队首先发现癌细胞的"作案工具"。在扫描电子显微镜下，顾辰辉发现，肿瘤偶联的破骨细胞的边缘非常毛糙，原来，那是许多1微米左右的带柄囊泡。癌细胞一"着陆"骨表面就向破骨细胞大献"殷勤"，它们通过迁移体向破骨细胞传递RNA、蛋白质等胞质成分，大批量"催熟"破骨细胞。打开癌细胞呈递的这份"菜谱"，其中含有非经典破骨分化转录复合体相关mRNA。"癌细胞来源的mRNA能让破骨前体细胞在非正常状态下分化为破骨细胞。"浙江大学医学院附属邵逸夫医院博士生田洪森介绍，"癌细胞是一种代谢旺盛的细胞，它特殊的RNA和蛋白质可以加速普通细胞的代谢"。

研究团队认为，这种肿瘤转移灶中的肿瘤偶联破骨细胞，在诱导方式、诱导媒介和转录模式上，均和以往发现的破骨细胞不同，因此是一种破骨细胞的新亚型。

巧设"地雷"遏制转移

在临床上，癌细胞骨转移十分常见。从医40多年的范顺武接触过许多患者，他们经受着关节疼痛、行动不便的痛苦，原因就可能与癌细胞的骨转移有关。目前，关于骨转移的诊疗仍存在局限性：病灶一般要达到毫米级尺度才能被X光和CT等影像学手段检测到。"我们必须找到一种方法，在癌细胞早期诱导破骨细胞时就‘歼灭’它们。"范顺武说，只有实现细胞级别的肿瘤杀伤，才有可能将骨转移扼杀于"摇篮"之中，达到预防骨转移的效果。

基于新的研究发现，研究团队提出：把癌细胞与破骨细胞的"偶联"行为作为药物靶向的目标。"癌细胞是很狡猾的，常规使用的癌细胞靶中，经常以特定的分子来作为靶标，但癌细胞可能采取‘易容’等手段逃避识别。"浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰主治医师表示。

研究团队曾经研发可以在破骨细胞的酸性封闭区特异性释放"小苏打"（碳酸氢钠）脂质体，用于骨质疏松中破骨细胞的抑制。受这一策略的启发，他们研发了一种新型"反破骨地雷"。在这枚纳米尺度的脂质体"地雷"中有两种物质：一种是碳酸氢钠，能和破骨细胞分泌的酸反应产生气体，从而引爆"地雷"；另一种是磷酸氢二钠，在"地雷"引爆后磷酸氢根离子会与原位的钙离子形成"锋利"的钙磷结晶，"刺"入癌细胞的细胞膜，对癌细胞造成物理破坏。

团队还在"反破骨地雷"表面嵌入了一些四环素分子，它们能让"地雷"定向布放到骨骼表面，一旦癌细胞偶联破骨细胞"勾结"，它们分泌的酸性物质马上会引爆"地雷"。"这时癌细胞就踩到‘地雷’，变成‘显眼包’了。"林贤丰介绍，"地雷"引爆后形成大量钙磷结晶，能有效杀伤癌细胞。研究团队称，经过纳米脂质体治疗的小鼠，"清扫"效果令人惊喜。动物实验证明，团队研发的材料和PD-1单抗联合治疗的骨转移灶抑制率可达90%左右。

目前，团队完成了多种动物肿瘤骨转移模型效果的验证，并且同步递交发明专利，着手进行临床转化。研究工作得到国家自然科学基金等课题项目的资助。

　　作者：刘海波

文：刘海波 图：研究团队供 编辑：付鑫鑫 责任编辑：蒋萍

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